研究人员改进了高危神经母细胞瘤的实验性前药治疗|环球微资讯

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费城儿童医院 (CHOP) 研究人员的一项新研究表明，将杀肿瘤前药与泊洛沙姆家族的大分子载体连接可提高药物在难治性神经母细胞瘤中的保留，从而导致肿瘤快速消退和持久的治疗反应在几个临床前模型中。该研究结果最近发表在美国实验生物学学会联合会杂志上。

尽管进行了积极的治疗，但仍有不到一半的高危神经母细胞瘤患者存活。一些肿瘤本身就具有治疗抗性，因为细胞转运蛋白的过度表达将药物从肿瘤细胞中泵出作为一种防御机制，从而阻止药物杀死肿瘤。或者，肿瘤细胞在强化治疗后可能会因突变导致肿瘤抑制基因(如 TP53)功能障碍而获得耐药性。

为了规避这些挑战，CHOP 研究人员开发了一种聚合物连接的前药，这种药物在被人体转化为药理活性药物之前是惰性的。活性药物 SN22 属于喜树碱家族，这些化合物已知可促进快速分裂的细胞死亡，从而破坏肿瘤。其他喜树碱，如伊立替康和拓扑替康，已被用于治疗不同类型的癌症，但它们对健康组织有严重的副作用，而且它们通常对高危疾病无效，因为肿瘤要么对药物具有内在抗性，要么随着时间的推移产生抗药性。然而，SN22 在结构上进行了优化，因此它比其他喜树碱具有优势。将其他药物泵出细胞的转运蛋白不被识别，允许它进入，留在里面，并更有效地杀死肿瘤细胞。它还旨在避免伊立替康经常遇到的剂量限制性副作用。

在早期的研究中，由 Michael Chorny、Garrett Brodeur 和 Ivan Alferiev 领导的研究小组创造了一种前药，该前药正进入由 Peel Therapeutics 进行的 1 期临床试验，其中 SN22 的四个残基通过可断裂的键连接到聚乙二醇载体。在最新研究中，研究人员研究了将 SN22 与泊洛沙姆 (Pluronic) 家族的生物相容性聚亚烷基二醇嵌段共聚物连接起来，他们预测这将使治疗在血液中循环更长时间，增强癌细胞的吸收，并延长生物活性药物在肿瘤中的治疗暴露时间。本质上，泊洛沙姆载体会将活性药物伪装成特洛伊木马，让 SN22 被肿瘤吸收，进而导致肿瘤细胞快速而稳健地死亡。值得注意的是，通过整合多项设计改进，研究人员证明，这种前药不仅能高效地促进细胞杀伤，还能保护健康组织免受严重的副作用，如顽固性腹泻和低血细胞计数。

研究人员在三个由 MYCN(一种与高危疾病相关的原癌基因)驱动的神经母细胞瘤临床前模型中测试了这种前药：1)使用在任何治疗前源自肿瘤的神经母细胞瘤细胞系建立的肿瘤模型，并保留其大部分药物敏感性;2)经过几轮治疗后获得的又一次产生多重耐药性;3) 一种基因工程小鼠模型，其中 MYCN 和药物外排泵都被肿瘤过度表达，模拟了一种内在的耐药人类神经母细胞瘤。

关键词： 研究人员 神经母细胞瘤 肿瘤细胞 泊洛沙姆